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TGFβ-induced degradation of TRAF3 in mesenchymal progenitor cells causes age-related osteoporosis 

TGFβ诱导间充质祖细胞中TRAF3的降解导致年龄相关性骨质疏松症

Jinbo Li1 , Akram Ayoub1 , Yan Xiu1,3, Xiaoxiang Yin1,4, James O. Sanders2,5, Addisu Mesfin2, Lianping Xing1 , Zhenqiang Yao1 & Brendan F. Boyce1 DOI: 10.1038/s41467-019-10677-0

主讲人：华鹏冰 2024.3.31

研究进展：

骨质疏松症是一种常见的衰老疾病，其特征是骨量低，由骨吸收增加和骨形成减少导致骨骼脆弱和骨折风险增加。它与性类固醇缺乏和低度慢性衰老炎症(炎症)有关。这些都伴随着促炎细胞因子的增加，包括TNF、IL-1和IL-6，这增加了RANKL的表达，RANKL是TNF超家族成员，在骨髓(BM)中由成骨细胞7和免疫细胞表达，是破骨细胞形成所必需的。RANKL通过其受体RANK和接头蛋白TNF受体相关因子6 (TRAF6)激活破骨细胞前体(OCPs)中的NF-κB等信号通路，诱导破骨细胞发生。

  TRAF3也是TNF受体家族衔接蛋白，但与TRAF6不同，它限制RANKL-和TNF诱导的破骨细胞发生。它在未受刺激的B细胞中与泛素连接酶、细胞凋亡抑制剂(cIAP1和cIAP2)和TRAF2形成复合物，组成性地降解NF-κB诱导激酶(NIK)，从而阻止NF-κB p100到p52的加工和非典型信号传导的激活。RANKL诱导ocp中TRAF3自噬溶酶体降解，促进破骨细胞发生。尽管有报道称RANKL诱导的体外破骨细胞形成需要TRAF6的表达，但在缺乏TRAF615的情况下，RANKL也可以通过降解TRAF3介导破骨细胞的形成。此外，骨髓祖细胞(包括ocp)中TRAF3有条件缺失的小鼠由于骨吸收增加而发生早发性骨质疏松症，表明这些细胞中TRAF3的表达限制了与年龄相关的骨质流。重要的是，通过自噬溶酶体抑制剂氯喹阻止TRAF3降解，可以在体外抑制rankl诱导的破骨细胞形成，并在小鼠中阻止pth诱导的破骨细胞发生和卵巢切除术诱导的骨质疏松症，这表明抑制ocp中TRAF3的降解可以预防人类骨质疏松症。

研究内容：

   MPCs中TRAF3缺失的小鼠由于骨形成减少和骨破坏加剧而发生早发性骨质疏松症。在幼龄小鼠中，TRAF3阻止MPCs中β-连环蛋白的降解并维持成骨细胞的形成。然而，在衰老过程中，当TGF-β1从吸收骨中释放出来时，小鼠和人骨样品中的TRAF3蛋白水平下降。TGF-β1诱导小鼠MPCs中TRAF3的降解，并通过GSK-3β介导的β-连环蛋白降解抑制成骨细胞的形成。因此，TRAF3正调控MPC向成骨细胞的分化。MPCs中TRAF3缺失激活NF-κB RelA和RelB，促进RANKL表达，增强骨破坏。他们认为，在衰老过程中稳定TRAF3可以通过抑制骨破坏和促进骨形成来治疗/预防老年骨质疏松症。

总结与展望：

   首次将TRAF3与任何细胞类型中的TGF-β信号传导联系起来的报道，并指出在其他细胞类型中TGF-β信号传导可能具有重要的负调控作用。TGFβRI通过募集cIAP1和2间接与TRAF3关联，导致TRAF3降解，随后是β连环蛋白失活。然而，我们的研究结果还表明，TGFβ1预处理可以阻止WT和TRAF3 cKO MPCs的成骨细胞分化，这表明TGFβ1也通过不依赖TRAF3的机制抑制骨形成，然而，正常小鼠骨髓(BM)中MPCs数量较少，小鼠和人在衰老过程中骨吸收减少，导致老龄小鼠骨中TGF-β1释放量减少，提示骨髓中TGF-β1还有其他更常见的来源导致骨质疏松症，但是来源不清楚。